预防下一场全球瘟疫,科学家已经在行动

预防下一场全球瘟疫,科学家已经在行动

2020年,新冠疫情让全世界的人们感受到了致病病毒带来的恐怖危险。全球科学家争分夺秒,与病毒赛跑,希望早日终结疫情。与此同时,还有一批科学家已开始未雨绸缪,为了防止未来再次发生同样的全球悲剧,他们贡献出新奇又实际的思路。

思路一:广谱冠状病毒疫苗

经过一整年的努力,新冠病毒疫苗飞速面世,截至目前,已经有5款疫苗通过紧急授权,在40多个国家展开接种。而早在去年5月,美国国立卫生院(NIH)传染病实验室主任Matthew Memoli就在《自然》(Nature)上发表过一篇评论性文章,除了呼吁研发多种新冠疫苗之外,还提出了一个更加宏远的计划:“我们必须要再向前迈进一步,争取研发广谱冠状病毒疫苗,保护人们免受各种类型冠状病毒的侵害。”

历史总是惊人地相似。从SARS,到MERS,到新冠肺炎,每次疫情暴发,科学家和政策制定者们疲于应对眼前的危机,而难以考虑到未来的规划。对此,Memoli表示,只考虑应对眼前的单种病毒,容易忽视未来更大的风险。“如果再次暴发类似疫情”,研发出新冠病毒疫苗“也不代表我们已经充分做好应对准备了”。

其实,广谱冠状病毒疫苗并不是什么全新思路。上世纪90年代初,美国制药公司史克必成(SmithKline Beecham)旗下有一系列诺登实验室(Norden Laboratories),实验室的科学家团队曾提出过这么一项计划:研发一种疫苗,以保护家猫免受多种冠状病毒的侵害。团队擅长克隆各种致病病毒基因,还给计划中的疫苗申请了专利,但由于没能在临床试验中证明疫苗的实际保护效力,项目最终流产。

不过,这个故事给科学家提供了一个重要方向:研发能够同时对抗多种冠状病毒的疫苗,无论是为了保护动物还是保护人类。这是一项复杂的任务,其复杂性在于诱导包括中和抗体在内的、更加广泛的免疫应答。

20年后,中东暴发的MERS疫情为这一方向提供了第一批线索。当时还在肯特大学(University of Kent)攻读博士学位的Keith Grehan检验SARS患者的血液,结果意外发现,将近四分之一的患者血液中含有能够抵抗MERS病毒的中和抗体。他随之对比了这两种病毒的蛋白质序列,观察到二者在刺突蛋白的一些特定区域中,共享了40%的相同氨基酸。Grehan还发现,SARS、MERS和OC43、HKU1冠状病毒之间有着很多重叠区域,后两者一般引发普通感冒。

汇总这些线索,Grehan想到了研发广谱疫苗的可能性。但到了2016年,人们对MERS的恐惧逐渐消退,相关研究经费也不断萎缩直至完全终止。不过谁也没料到,4年后全球暴发新冠疫情,重新激活了这一思路,引发了第二波疫苗热潮。

2020年7月,法国生物技术公司Osivax获得了来自欧洲创新委员会(European Innovation Council)和投资银行Bpifrance总计3200万欧元的资助经费,致力于广谱冠状病毒疫苗的研发。与此同时,新一波的冠状病毒疫苗也在全球各地积极酝酿,参与其中的还有比利时的初创生物技术公司myNEO、加拿大药企VBI以及前文提到的Memoli团队,中疾控也建立了相关研究计划。

所有这些项目都建立在Grehan的研究成果基础上,即,多个已知能够感染人类的冠状病毒蛋白序列中存在不少相同区域,而主要攻关难点在于如何利用这一发现。

Memoli的心中已有了策略。根据当年诺登实验室的成果,他明白,若要成功制造广谱疫苗,就需要诱导不同方面的免疫力,其中一方面就是训练T细胞来识别病毒株中的标志物。

在科学家眼中,T细胞至关重要,一旦这些细胞学会识别一种病毒,它们就会自我复制,新的复制体也已记住这些病原体,但保持在休眠状态;遇到熟识的病毒入侵,就会立刻激活。而疫苗刺激这部分免疫系统,就能诱导抗体引发免疫应答,从而保护人体抵抗各种冠状病毒。训练T细胞识别冠状病毒内部突变较少的蛋白质,作为疫苗靶点,一向很有挑战。近几年,致力于研发流感疫苗的科学家已经找到了方法:他们将病毒的部分RNA或者DNA注射入人体细胞,让细胞接触到病毒蛋白质,从而训练免疫系统将其识别出来。

Osivax的疫苗研发用到的也是这种思路,利用T细胞靶向病毒的核衣壳蛋白(nucleocapsid )。这种位于病毒内的蛋白高度保守,为已知的人感染冠状病毒所共有。而Memoli团队和myNEO则走得更远,他们想要用机器算法筛选目前获得的所有冠状病毒的序列,识别出病毒蛋白质中合适的靶点混合物,因为这些蛋白质似乎是冠状病毒存活的关键。

Memoli解释说,我们能够通过了解这些病毒序列,确认它们之间的关联性,从而对人感染冠状病毒进行分类。

尽管上述研究项目看似前途光明,有潜力成为应对同类疫情暴发的有力武器,但需要注意的是,冠状病毒并非是潜伏在野生动物上,且能威胁人类生命的唯一致病病毒。

思路二:实验室培养类器官

荷兰乌德勒支大学医学中心的Hans Clevers教授是类器官研发领域的前沿人物,同时也是上海复旦大学生物安全实验室的名誉主任,在那里,他指导科研团队利用蝙蝠、穿山甲、麝猫等动物细胞培养类器官,通过这些类器官评估潜在致病病毒的危险等级。

从2012年起,实验室培养出了大量类器官,收集了从诺瓦克病毒到埃博拉病毒的海量数据。所谓类器官,就是从干细胞培养出来的器官迷你简化版本,大部分无法用肉眼直接观察。乍看之下,它们不过是一团漂浮在培养皿中的淡色斑点。借助显微镜,类器官方才显出其复杂精妙的结构。虽然类器官要比人体内的真正器官小上几百万倍,但其复杂性足以帮助我们理解病毒是怎样入侵细胞的。

2013年,德国分子生物学家Jürgen Knoblich利用多能干细胞制造出大脑类器官——迷你大脑,在科学界引起轰动,被《科学》评为2013年十大科学成就之一。3年后,Knoblich的迷你大脑帮助科学家破解了寨卡病毒引发新生儿小头症之谜。类器官从此一跃成为研究病毒的重要方法。

当下的新冠疫情同样给类器官提供了发挥的舞台。通过让肠道类器官感染新冠病毒,Clevers发现,病毒能够轻易感染肠道,引起恶心和腹泻;其他科学家则复制血管系统,调查病毒如何利用人类ACE2蛋白在血液中传播。

除此之外,类器官也用于评估致病病毒。其中一个重点研究方向就是评估混合流感病毒的危险等级。流感病毒常常来自猪或者鸟类,会与人类病毒株交换基因,从而生成新病毒株。Clevers与香港大学合作,建立了一套预测系统,通过让病毒感染肺类器官,确定病毒对呼吸系统的破坏程度,来预测病毒的致命程度。Clevers警告说:“一种危险的新型流感迟早会出现在东亚地区。”

蝙蝠等生物身上携带着多种病毒,虽然其中很多目前还无法感染人类,但这不代表未来不会,有些病毒可能只需要一点点突变,就能成功与人类细胞结合了。因此,Clevers还专注于在实验室培养此类病毒,检测、寻找可能有效的药物和疫苗,以防万一有一天这些病毒侵袭人类。而实现这一目标的方法,就是培养来自上述动物的类器官。

他们已经成功地用动物器官干细胞培养出相应的类器官,甚至还制造出了蛇毒类器官。不过,这样的研究有着不可忽视的风险。经过千百万年的演化,像蝙蝠这样的生物本身已经有一套强健的免疫系统,能够将病毒困在体内,与之共存。但是,生长在培养皿中的类器官并没有这样的保护措施。也就说,展开这类实验的实验室必须是四级生物安全级别(BSL-4)实验室。BSL-4实验室有自己的空气供应系统,且整个实验区域受到安全气闸的保护,研究人员必须穿上特别防护服才能进入(详见《专家讲解新型冠状病毒的检测》)。Clevers表示:“我们的一举一动都要万分小心,确保不让培养皿中的任何病毒逃逸出去。”

除了Clevers和他的团队之外,还有一名类器官科学家在密切监测已知的危险病毒,观察它们在气候变化等因素的调控下,如何在全球人口密集地区传播。2020年8月,奥地利分子生物学家Josef Penninger启动了一项名为“MAD-CoV 2”的研究,旨在使用人类肺类器官确认一系列不同病毒的潜在药物靶点。人类的肺类器官上覆盖着成百上千的细胞,在接触病毒之后,研究人员观察那些活下来的细胞,以找到能阻断特定病毒株的突变。

Penninger不仅研究新冠病毒,还研究汉坦病毒。汉坦病毒常见于热带地区,能致人死地,随着全球气候变化,它逐渐传播到更多地区。几年前,Penninger几乎找不到任何资助经费支持MAD-CoV 2,而去年的新冠疫情改变了政府和企业的想法。用Clevers的话来说,疫情让政府算清了大流行病会给经济造成多大损失,而相比之下,投入一个防患于未然的科学项目,建造高级别的生物安全实验室,这些所需要的资金可谓九牛一毛。“我们已经经历过SARS、MERS和COVID-19,现在要么坐等下一个病毒来袭,要么采取行动做些什么。”最终,MAD-CoV 2入选欧盟八大创新医学项目,与其他项目分析享7200万欧元的研究经费。

思路三:绘制病毒分布图

在地球上,与我们人类共存的病毒,可能要比天上的星星还多,科学家们估计数量约为1030,仅一小勺海水中可能就包含了1000万种病毒。

要追踪每一种可能的人畜共患病毒,听上去是不是不可能?然而,世界上还真有一群科学家打算这么干。

野生动物流行病学家Jonna Mazet在过去十年内一直领导着PREDICT项目。该项目由美国政府资助,致力于发掘能够引发大流行病的病毒。从2009年到2019年,团队利用最先进的下一代测序技术,发现并测序了超过1000种病毒,它们无处不在,从泥泊尔的大米到非洲塞拉利昂(Sierra Leone)的贫民窟。

虽然团队遗漏掉了新冠病毒,但Mazet在2018年合作撰写的世界卫生组织简报中,已提前发出预警:“我们尚未充分准备好应对下一场病毒疫情的暴发。”如今,全球病毒组项目(Global Virome Project,简称GVP)接替PREDICT的研究目标,扩展研究范围,计划绘制出全球每一种潜在的人畜共患病毒的分布图谱,每一种能够携带人畜共患病毒的哺乳动物和禽类分别提供1000到2000份个体样本,供研究人员分析调查。

Mazet承认,GVP项目规模大得让人生畏,但实际上背后有着精密的实施策略。在每一个大洲,研究人员会建立数学模型,包括病毒热点区域,以及病毒随时间而演化的方式,随后展开区域采样。

同样参与GVP项目的计算机科学家Noam Ross解释说,一个地区之所以能够成为人畜共患病毒聚集地(热点区),往往具备三个主要驱动因素:①哺乳动物种群的高度多样性,②气候变化模式,③以及活跃的土地使用变化。

动物多样性导致病毒多样性,在同一片栖息地内生活着各种类型的物种,那么病毒很容易在这些物种间跳来跳去,因而也更容易跳到人类身上。气候变化驱使动物种群向更适合生存的地区迁移。而人类工业和农业活动改造土地,令人们更接近丰富的物种。

Ross还使用卫星和气候数据,来预测哪些地区有可能成为病毒热点地区。与此同时,地面的科学家展开人类血清采样调查,寻找其中的抗体,因为抗体信息能够告诉我们当地人正在重复接触哪些病毒。

除了PREDICT项目和GVP项目之外,不少国家已经启动了自己的病毒分布图绘制项目,但规模缩小了不少,往往集中在特定的病毒种类上。例如,中国农业大学一直在寻找新的猪流感或者禽流感病毒株,他们用拭子检测了全国各地屠宰厂内数以万计的动物,试图发现具有大流行潜力的新病毒株。

美国蒙大拿州立大学(Montana State University)的传染病生态学家Raina Plowright专门研究孟加拉和加纳的蝙蝠种群。她知道,在特定时期,物种会向外传播大量病毒,称为“病毒脉冲”。发生这样的情况往往是因为蝙蝠遭受了不小的压力,体内免疫系统比平时更加脆弱。

如今,Plowright正致力于检测蝙蝠的行为变化,借此发现它们是否在传播病毒。“这些信息可以充当早期的警报,通过数据收集,我们可以警告当地人在某些月份少吃什么食物,因为这些食物可能已经被蝙蝠所污染,上面携带着大量病毒。”

去年暴发的新冠疫情给人类敲了一记响亮的警钟,应对疫情的代价极为惨重。“小精灵们”已经从瓶子中跑了出来,现在,我们必须得努力将潜在的大流行病及时扼杀在萌芽阶段。

- 广而告之 -
亦无妨

本文作者:亦无妨

念念不忘,必有回响。

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